Bösartige Tumore sind oft schlecht an die Blutversorgung angebunden, sodass Krebszellen oft unter Nährstoffmangel leiden. Unter diesen Bedingungen sichern sie ihr eigenes Überleben, indem sie auf alternative Nahrungsquellen wie Proteine umsteigen. Forscher haben nun ein Protein identifiziert, das Krebszellen diesen Übergang ermöglicht. Die Entdeckung, über die in der Zeitschrift Science berichtet wurde, könnte einen Weg aufzeigen, Krebszellen selektiv auszuhungern.
Wechseln Sie zu alternativen Nährstoffquellen, wenn Sie hungrig sind
Wenn ausreichend Nährstoffe aus dem Blut vorhanden sind, importieren die Zellen des menschlichen Körpers Aminosäuren, die Bausteine von Proteinen, als bevorzugte Nahrung ungehindert, erklärt eine aktuelle Stellungnahme des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ). Aber Tumore werden oft nicht ausreichend durchblutet, was bedeutet, dass den Krebszellen nur wenige Nährstoffe zur Verfügung stehen. Zellen können darauf mit Stoffwechselanpassungen reagieren und bei Hunger auf alternative Nährstoffquellen zurückgreifen. Experten zufolge nutzen sie unter diesen Bedingungen den Abbau von Proteinen aus ihrer Umgebung als Nahrungsquelle. Die Mechanismen, mit denen Krebszellen dies erreichen, sind jedoch noch nicht ausreichend erforscht.
Genetische Komponenten von Signalwegen
Um die molekularen Schritte, die dieser Stoffwechselanpassung zugrunde liegen, besser zu verstehen, haben sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des DKFZ in Heidelberg und des Forschungsinstituts für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien zusammengeschlossen. Die Forscher untersuchten Krebszellen unter streng kontrollierten Ernährungsbedingungen, die einen Aminosäuremangel nachahmten, der in vielen Tumoren vorkommt. Mit der Genschere CRISPR-Cas9 schalteten die Forscher die Expression fast aller Gene im Erbgut einzeln ab. Auf diese Weise konnten die Wissenschaftler die genetischen Komponenten der Signalwege identifizieren, die an der Umstellung auf die neue Nährstoffquelle beteiligt sind. Experten haben ein bisher nicht charakterisiertes Gen entdeckt, das nur dann zum Überleben benötigt wird, wenn Krebszellen mit extrazellulären Proteinen gefüttert werden. Dieses Gen liefert den Bauplan für das Membranprotein „LYSET“ (Lysosomal Enzyme Trafficking Factor), das sich als entscheidend für die Funktion der Lysosomen erwiesen hat. Kleine zelluläre Strukturen dienen als Magen der Zelle und verdauen Proteine.
Dramatische Effekte
Den Angaben zufolge erwies sich LYSET als Schlüsselkomponente des sogenannten Mannose-6-Phosphat-Stoffwechselwegs, der benötigt wird, um Lysosomen mit Verdauungsenzymen zu füllen. Fehlt LYSET, fehlen den Krebszellen die Enzyme in ihren Lysosomen und sie können die Nährstoffquelle nicht mehr wechseln. Das hat dramatische Auswirkungen auf das Tumorwachstum: Die Forscher konnten bei Mäusen, denen Krebs verabreicht wurde, zeigen, dass der Verlust von LYSET das Tumorwachstum deutlich verlangsamte. „Mit LYSET haben wir einen zentralen Bestandteil eines Stoffwechselwegs entdeckt, der es Krebszellen ermöglicht, sich an verschiedene Nährstoffe anzupassen. Das ist ihre Schlüsselfähigkeit, um in einer Umgebung mit geringem Volumen zu überleben und zu wachsen”, sagt Wilhelm Palm vom DKFZ. „Das macht die Entdeckung so spannend“, sagt Johannes Zuber vom IMP. „LYSET und der Mannose-6-Phosphat-Weg haben sich als besonders wichtig für Krebszellen erwiesen und könnten daher einen molekularen Ansatzpunkt bieten, um einen wichtigen metabolischen Engpass bei Krebs therapeutisch anzugreifen.“ (Anzeige)
Autoren- und Quellenangaben
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Deutsches Krebsforschungszentrum: Neu identifiziertes Protein ermöglicht Krebszellen die Umstellung auf alternative Nahrungsquellen (Zugriff: 11.09.2022), Deutsches Krebsforschungszentrum Catarina Pechincha, Sven Groessl, Robert Kalis, Melanie de Almeida, Andrea Zanotti, Marten Wittmann, Martin Schneider, Rafael P. de Campos, Sarah Rieser, Marlene Brandstetter, Alexander Schleiffer, Karin Müller-Decker, Dominic Helm, Sabrina Jabs, Marius K .Lemberg, Johannes Zuber, Wilhelm Palm: Der lysosomale Enzymtransportfaktor LYSET ermöglicht die diätetische Verwertung extrazellulärer Proteine. in: Wissenschaft, (veröffentlicht: 08.09.2022), Wissenschaft
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