Ein einzelnes Protein kann Alterungssignale effektiver steuern als eine Gruppe.
Jüngsten Forschungsergebnissen zufolge kann CHIP die Insulinrezeptoren effektiver kontrollieren, wenn es alleine wirkt, als wenn es im Tandem wirkt. Bei zellulärem Stress tritt CHIP oft als Homodimer auf – eine Paarung zweier identischer Proteine – und dient hauptsächlich dazu, defekte und funktionsgestörte Proteine zu zerstören. Somit löscht CHIP die Zelle. Dazu heftet CHIP eine Kette des kleinen Ubiquitin-Proteins an die akzessorischen Proteine der denaturierten Proteine. Dadurch erkennt die Zelle die defekten Proteine und eliminiert sie. Darüber hinaus steuert CHIP die Insulinrezeptor-Signalübertragung. CHIP bindet an die Rezeptoren und baut sie ab, wodurch die Aktivierung lebensverlängernder Genprodukte verhindert wird. Forscher der Universität zu Köln haben nun in Experimenten mit menschlichen Zellen und dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans gezeigt, dass CHIP auch selbst ubiquitinieren und so die Bildung seiner Dimere verhindern kann. Monomeres CHIP moduliert die Insulinsignalisierung effizienter als Dimere. Die Forschung wurde von der Cell Stress Excellence Group der Universität zu Köln (CECAD) durchgeführt und kürzlich in der Zeitschrift veröffentlicht molekulare Zelle. Ob CHIP alleine oder paarweise funktioniert, hängt vom Zustand der Zelle ab. Unter Stress gibt es viele denaturierte Proteine sowie akzessorische Proteine, die an CHIP binden und seine Ubiquitylierung verhindern, die sich an Ubiquitin anlagert“, sagte Vishnu Balaji, Erstautor der Studie, „nachdem CHIP die defekten Proteine erfolgreich entfernt, hydrolysierte Proteine können auch identifiziert werden. Dadurch kann CHIP allgegenwärtig sein und wieder als Monomer fungieren“, erklärte er. Damit der Körper richtig funktioniert, muss also ein Gleichgewicht zwischen dem Einzel- und dem Doppel-CHIP-Zustand bestehen. „Interessanterweise scheint das CHIP-Monomer-Dimer-Gleichgewicht bei neurodegenerativen Erkrankungen gestört zu sein“, sagt Thorsten Hoppe. Beispielsweise sind bei spinozerebellären Ataxien viele CHIP-Loci mutiert und funktionieren hauptsächlich als Diploide. Hier wäre der Wechsel zu mehr Monomeren ein möglicher Therapieansatz.“ Im nächsten Schritt wollen die Wissenschaftler wissen, ob es noch andere Proteine oder Rezeptoren gibt, an die das CHIP-Monomer bindet und so seine Funktion reguliert. Die Forscher interessieren sich auch dafür, welche Gewebe, Organe und Krankheiten häufiger in monomeren oder dimeren CHIPs vorkommen, um in Zukunft gezieltere Therapien entwickeln zu können. Zitat: „A Bi-Monomer Switch Controlling Chip-Dependent Substrate Diffusion and Processing“ von Vishnu Balaji, Leonie Muller, Robin Lorenz, Eva Keefe, William H. Camacho, Wojciech Bokrizo und Thorsten Hobe, 25. August 2022, hier verfügbar. Molekulare Zelle.DOI: 10.1016/j.molcel.2022.08.003
